Dr. Guilherme Rapozeiro França       Possui graduação em Farmácia com especialização em Indústria pela Universidade Federal Fluminense (2003), mestrado em Neuroimunologia pela Universidade Federal Fluminense (2005) e Doutorado, em andamento, em Biofísica pela UFRJ. Tem experiência na área de farmácia hospitalar, terapia nutricional e quimioterapia. Hoje é professor Adjunto II de Farmacologia e Farmácia Clínica da Universidade Severino Sombra está desenvolvendo projeto científico na área de Neurociências no laboratório de Neuroquímica da UFF, com ênfase em Desenvolvimento do Sistema Nervoso Central, Proliferação Celular e Receptores Purinérgicos.

“A apoptose e sua importância na fisiopatologia dos sistemas biológicos’

 A apoptose é um tipo de morte celular programada que é controlada por uma rede protéico-celular complexa e altamente especializada. Durante a apoptose a célula passa por mudanças morfológicas marcantes que incluem a condensação da cromatina, fragmentação do DNA e da membrana nuclear, formação de corpos apoptóticos e ausência de inflamação. Mantendo a integridade do organismo como um todo.

A apoptose é um fenômeno que pode ocorrer tanto durante o desenvolvimento embrionário quanto durante a vida adulta. No sistema nervoso, por exemplo, sabe-se que a geração e eliminação de neurônios faz parte do desenvolvimento normal. Em vertebrados, este fenômeno vem sendo muito estudado observando projeções axo-dendríticas e a conseqüente inervação da célula alvo. Nestes estudos os neurônios competem com o alvo e aquele que conseguir consolidar a sua sinapse primeiro sobreviverá, os demais serão eliminados por apoptose. Este tipo de morte durante o desenvolvimento é de vital importância para formação do sistema nervoso central e periférico, proporcionando a forma anatômica e controlando a população e atividade celular.

Durante o desenvolvimento embrionário do sistema nervoso, uma das formas de se controlar a sobrevivência neuronal é regular a disponibilidade de neurotrofinas. As neurotrofinas são moléculas protéicas da família do fator de crescimento de nervo (NGF). Esta neurotrofina, o NGF, apresenta uma ação dual que depende do subtipo de receptor no qual ele pode se ligar.

As ações tróficas do NGF, incluindo a inibição da morte celular programada, dependem da ativação de receptores de alta afinidade ao ligante, os receptores tirosina cinase inseridos na membrana celular (Trk A). Porém, neurônios que expressam o receptor de baixa afinidade ao NGF, os receptores p75NTR (um membro da família de receptores do fator de necrose tumoral (TNF) e do receptor faz), por exemplo, podem ser conduzidos a morte celular por apoptose. Além disso, estudos recentes mostram que o NGF não processado, o próNGF, liga-se preferencialmente ao receptor p75NTR do que ao Trk A, e esta ligação seletiva leva a morte celular por apoptose. Com a descoberta de que o próNGF pode ativar o receptor p75NTR, novos estudos surgiram mostrando que a capacidade de uma célula controlar os níveis de próNGF e NGF é um fator crítico na manutenção entre a vida e a morte.

Além do seu papel durante o desenvolvimento, o receptor p75NTR também é de vital importância na manutenção da vida adulta. A expressão deste receptor pode ser induzida em neurônios que estão morrendo por processos isquêmicos, agentes tóxicos, neurônios axotomizados, entre outras formas de se induzir a morte. Assim, os estudos indicam que a ativação do receptor p75NTR poderia ser um dos primeiros passos que iniciam a apoptose após estes fenômenos de lesão. Além disso, a molécula ligante próNGF poderia estar envolvida no surgimento e no processo de doenças neurodegenerativas. Segundo Fahnestock, M e col. (2001) o próNGF é a forma predominante do NGF no cérebro humano e está aumentada durante a doença de Alzheimer. Porém os mecanismos que fazem com que o próNGF e o p75NTR induzam a apoptose não estão completamente esclarecidos.

Entretanto, Nykjaer, A e col. (2004) mostraram, em seus estudos realizados com células parentais 293 transfectadas, que as neurotrofinas usam não somente dois, mais três classes de receptores distintos para regular as respostas biológicas de morte e sobrevivência. Eles mostraram que a sortilina é um importante receptor para neurotrofina ligando-se na subunidade pró do próNGF com alta afinidade. Junto com o p75NTR, a sortilina facilita a formação do complexo de alta afinidade para o próNGF se ligar. Então a sortilina serve como um co-receptor e trocador molecular, capacitando neurônios que expressam os receptores Trk A e p75NTR a responder para a neurotrofina e iniciar processos de sobrevivência ou morte, dependendo do complexo que os receptores vão formar na membrana.

A partir da ativação destes receptores de morte dá-se início então a uma cascata proteolítica intracelular. Para isso a célula possui uma família de proteases que contém em sua estrutura molecular uma cisteína no seu sítio ativo, que é capaz de clivar seus alvos protéicos em sítios contendo ácido aspártico. Estas proteínas são chamadas de caspases. As caspases são sintetizadas na célula como precursores inativos, ou pró-caspases, que são geralmente ativadas pela clivagem em regiões ácido aspártico por outras caspases. Uma vez ativadas, as caspases clivam e ativam outras pró-caspases, resultando em um efeito em cascata proteolítico amplificado e irreversível.

A ativação de pró-caspases pode ser originada no meio extracelular ou no meio intracelular.

No meio extracelular, além da ativação dos receptores p75NTR , a célula pode expor receptores de morte do tipo faz, por exemplo, que podem recrutar proteínas adaptadoras intracelulares que ligam e agregam moléculas de pró-caspase-8. A caspase-8 ativada pode induzir a clivagem de outras pró-caspases culminando na morte celular.

No meio intracelular, a morte celular pode ser controlada pela mitocôndria. A mitocôndria é uma organela essencial para manutenção da função e viabilidade celular. Ela participa tanto na promoção de vida participando do metabolismo energético, fornecendo ATP para as funções enzimáticas, quanto na promoção de morte, durante a apoptose. No caso da apoptose, a via mitocondrial é uma das mais importantes vias de morte celular, sendo capaz de iniciar e/ou amplificar o sinal apoptótico. Este processo de morte via mitocôndria tem como início a liberação do citocromo c do espaço intermembranar mitocondrial, este carreador de elétrons se liga e ativa uma proteína adaptadora chamada de Apaf-1 levando a ativação de pró-caspases.
A liberação do citocromo c da mitocôndria pode ser regulada por uma família de proteínas chamadas de Bcl-2. Alguns membros desta família inibem a apoptose bloqueando a liberação do citocromo c da mitocôndria. Outros membros da família Bcl-2 não são inibidores de morte, mas promovem a ativação de pró-caspases. Alguns desses promotores de apoptose, bem como a Bax e Bak, estimulam a liberação do citocromo c da mitocôndria. Estas evidências foram comprovadas através de experimentos que inativaram os genes que decodificam a Bax e a Bak, tendo como resultado células resistentes à maioria dos estímulos que induzem a apoptose. A importância do conhecimento dos mecanismos de morte celular poderia então trazer novas esperanças para o tratamento de doenças neurodegenerativas como Parkinson, Alzheimer, Esclerose Múltipla e Miastenia Grave, por exemplo.

Até o momento, a maioria das evidências apontava para uma ação das caspases somente em fenômenos apoptóticos, porém pesquisas recentes têm mostrado que estas proteínas podem estar envolvidas em outros fenômenos, como por exemplo, na inibição da proliferação de células T, inibição da produção de interleucina-2, entre outras. Assim o entendimento da atividade destas proteínas seria de vital importância para o tratamento de doenças autoimunes e linfomas por exemplo.

Essa é uma pequena amostra de como uma falha mínima no programa de morte que toda a célula carrega pode levar a uma doença e, às vezes, à morte do indivíduo. Mas é suficiente para justificar todo o esforço realizado para que cada participante, cada etapa e cada arma do misterioso suicídio celular sejam revelados. Qualquer descoberta é importante para a criação de novas terapias e métodos de prevenção, que poderão evitar ou tratar com sucesso inúmeras doenças hoje incuráveis. 

 

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